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cc彩球网:【BI 2536】- cc彩球网 - 生物活性 - 靶点活性

发布时间:2018-12-05 22:08:09 编辑作者:活性达人

BI 2536图片

图片:BI 2536结构式

BI 2536是一种有效的Plk1抑制剂(IC50:0.83 nM)。它的选择性比Plk2和Plk3高4倍和11倍。那么它的生物活性是什么?如何做实验呢?下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍BI 2536的生物活性:

1)体外活性
超过10倍浓度范围从10nM开始,BI 2536使HeLa细胞以4N DNA含量积累,表明G2期或有丝分裂中的细胞周期阻滞。除了HeLa细胞,BI 2536还有效抑制一组32种人类癌细胞系的增殖,代表不同的器官来源(包括乳腺癌,结肠癌,肺癌,胰腺癌和前列腺癌,黑色素瘤和造血系统癌)肿瘤抑制因子或癌基因突变的模式(包括RB1,TP53,PTEN和KRAS状态)。该细胞组中的半数最大有效浓度(EC 50)值范围为2-25nM,而100nM BI 2536的浓度通常足以诱导完全有丝分裂停滞。指数生长的hTERT-RPE1,人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和正常大鼠肾(NRK)细胞的增殖在12-31 nM的EC50值下被阻断,表明循环未转化细胞对BI 2536的敏感性相当[3] 。

2)体内活性
BI 2536(40-50mg / kg,i.v。)阻断免疫缺陷的nu / nu小鼠中人癌异种移植物的生长。静脉内给予40-50mg / kg BI 2536的连续循环。每周一次或两次被发现在多种异种移植模型中非常有效,例如具有完全肿瘤抑制的HCT 116结肠癌,每周两次(治疗对照(T / C)值0.3%)和T / C值为16%,每周一次治疗; 根据临床症状和没有重大体重变化判断,两种方案都具有良好的耐受性[3]。

我们已经了解了BI 2536的生物活性,接下来如何做活性实验呢?一般来说,有如下的三种方法:

1)细胞实验
通过在各种浓度的BI 2536(10nM-1μM)存在下孵育72小时来进行细胞增殖测定,并通过在荧光分光光度计中测量Alamar Blue染料转化来评估细胞生长。从剂量 - 反应曲线拟合外推细胞生长被抑制50%(EC50)的有效浓度[3]。

2)动物实验
小鼠[3]-雌性BomTac:NMRI-Foxn1nu小鼠皮下注射HCT116结肠癌,NCI-H460或A549肺癌细胞,分别皮下注射2×106,1×106和1×107细胞到侧腹每只老鼠。当肿瘤达到约50mm 3的体积时,将动物配对进入治疗组和对照组,每组10只小鼠。在回归实验中,直到平均肿瘤体积达到500mm 3才开始治疗。将BI 2536以指定的剂量和时间表静脉内注射到尾静脉中。给药体积为每公斤体重10mL。用卡尺每周测定肿瘤体积三次。通过以下公式将结果转换为肿瘤体积(mm 3):长×宽2×π/ 6。确定小鼠的体重作为同一天耐受性的指标。对于统计学分析,在单侧(递减)精确Wilcoxon检验中将治疗组与媒介物对照组进行比较。

3)激酶实验
Plk1,Plk2和Plk3的酶活性测定在连续稀释的抑制剂(BI 2536)存在下进行,其中20ng重组激酶和10mg来自牛乳的酪蛋白作为底物。激酶反应最终体积为60 mL,在30°C下进行45分钟(15 mM MgCl2,25 mM MOPS [pH 7.0],1 mM DTT,1%DMSO,7.5 mM ATP,0.3mCiγ-P33-ATP)。通过加入125mL冰冷的5%TCA终止反应。在将沉淀物转移至多筛混合酯纤维素滤板后,用1%TCA洗涤板并用放射性法定量。剂量 - 反应曲线用于计算IC50值[3]。

今天介绍了BI 2536的cc彩球网,并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述,BI 2536是 PLK1 和 BRD4 的双抑制剂,IC50 分别为0.83 和 25 nM。它的靶点活性是Met,4.754μM;PI3Kα,2.407μM;PLK1,0.83nM;PLK2,3.5nM;PLK3,9.0nM。

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参考文献:
[1]. Lénárt P, et al. The Small-Molecule Inhibitor BI 2536 Reveals Novel Insights into Mitotic Roles of Polo-like Kinase 1. Curr Biol. 2007 Feb 20;17(4):304-15.
[2]. Chen L, et al. BRD4 Structure-Activity Relationships of Dual PLK1 Kinase/BRD4 Bromodomain Inhibitor BI-2536. ACS Med Chem Lett. 2015 May 18;6(7):764-9.
[3]. Steegmaier M, et al. BI 2536, a Potent and Selective Inhibitor of Polo-like Kinase 1, Inhibits Tumor Growth In Vivo. Current Biology (2007), 17(4), 316-322.
[4]. Jeong SB, et al. Essential role of Polo-like kinase 1 (Plk1) oncogene in tumor growth and metastasis of tamoxifen-resistant breast cancer. Mol Cancer Ther. 2018 Apr;17(4):825-837.

相关化合物:BI 2536

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