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中文名 | IRAK抑制剂4 |
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英文名 | 1-(4-hydroxycyclohexyl)-N-(3-methylbutyl)-2-[[5-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-indazol-3-yl]amino]benzimidazole-5-carboxamide |
英文别名 |
IRAK inhibitor 4
2-(5-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-indazol-3-ylamino)-1-(4-hydroxycyclohexyl)-N-isopentyl-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide CS-0606 1-(4-hydroxycyclohexyl)-2-[5-(2-trifluoromethoxyphenyl)-1H-indazol-3-ylamino]-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (3-methylbutyl)amide |
描述 | IRAK inhibitor 4 是白细胞介素-1 受体相关激酶-4 (IRAK4) 的抑制剂。 |
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相关类别 | |
体外研究 | 缺乏IRAK-4会损害巨噬细胞和DC响应牛分枝杆菌和结核分枝杆菌的促炎介质的产生。用大肠杆菌LPS刺激的IRAK-4 -/-细胞显示所分析的所有信号蛋白的延迟激活动力学,并显示出显着降低的p65磷酸化[1]。 IRAK1/4(20μM)对LPS介导的IL-6产生具有抑制cc彩球网。 IRAK1/4抑制剂不会降低AMs中的p38磷酸化。 IRAK1/4和Rip2抑制剂的组合抑制结节病PBMC和AMs中TLR2介导的细胞因子产生[2]。 IRAK4在T-ALL中过表达并激活。与胸腺T细胞或外周血T细胞中检测到的水平相比,患者T-ALL细胞中IRAK4 mRNA水平升高[3]。 |
体内研究 | 与IRAK-4 +/+或IRAK-4 +/-小鼠相比,IRAK-4 -/-小鼠在气溶胶感染后表现出大大降低的存活率。 IRAK-4 -/-小鼠在感染后15,30和60天显示所有器官的细菌负荷增加[1]。 MCL1,但不是BCL-xL,超越了组合IRAK1/4抑制剂和ABT-737体内治疗的治疗效果[3]。 |
细胞实验 | THP-1细胞在补充有2mM L-谷氨酰胺,10%热灭活的FBS,100U / mL青霉素和100μg/ mL链霉素的RPMI 1640培养基中生长。对于单核细胞分化,将细胞以5×10 5个细胞/孔的密度接种在24孔平底培养板中,并使其在100nM PMA存在下在37℃下粘附和分化48小时。将THP-1细胞与0.1或1μMIRAK-4抑制剂(IRAK抑制剂1)一起温育45分钟,然后用牛分枝杆菌BCG Moreau(MOI 5:1)或大肠杆菌LPS(1μg/ mL)刺激。刺激24小时后收集培养物上清液,并通过ELISA测定人TNF-α或IL-12 / 23p40的浓度。对于Western印迹分析,将细胞与IRAK-4抑制剂以上述相同的浓度孵育45分钟,然后用牛分枝杆菌BCG Moreau(MOI 5:1)或大肠杆菌LPS(1μg/ mL)刺激。持续30分钟然后处理细胞用于Western印迹分析,如下所述。 |
动物实验 | 为了评估IRAK-4参与分枝杆菌感染,使用IRAK-4 + / +(野生型),IRAK-4 +/-(杂合子)和IRAK-4 - / - (IRAK-4-敲除)小鼠。用1×10 6 CFU的牛分枝杆菌菌株Moreau静脉注射8周龄小鼠。在感染后15,30和60天测定脾脏,肝脏和肺中的细菌负荷。简言之,无菌收集器官并在含有0.05%吐温80的蒸馏水中均质化。将所得悬浮液的系列稀释液涂布在补充有10%油酸 - 白蛋白 - 葡萄糖 - 过氧化氢酶的Middlebrook 7H11琼脂培养基上,并计算CFU如下在37°C和5%CO2下孵育21天。 |
参考文献 |
[1]. Marinho FV, et al. Lack of IL-1 Receptor-Associated Kinase-4 Leads to Defective Th1 Cell Responses and Renders Mice Susceptible to Mycobacterial Infection. J Immunol. 2016 Sep 1;197(5):1852-63. [2]. Talreja J, et al. Dual Inhibition of Rip2 and IRAK1/4 Regulates IL-1β and IL-6 in Sarcoidosis Alveolar Macrophages and Peripheral Blood Mononuclear Cells. J Immunol. 2016 Aug 15;197(4):1368-78. [3]. Li Z, et al. Inhibition of IRAK1/4 sensitizes T cell acute lymphoblastic leukemia to chemotherapies. J Clin Invest. 2015 Mar 2;125(3):1081-97. |
分子式 | C33H35F3N6O3 |
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分子量 | 620.66500 |
精确质量 | 620.27200 |
PSA | 123.81000 |
LogP | 7.47040 |
储存条件 | 2-8℃ |